歯周治療における抗生物質3【リンデ歯周病学】

新たに記された耐性菌のリスク

抗生物質の全身投与

Systemic antibiotics

抗生物質の全身投与

歯周治療に用いられる抗生物質

歯周治療で使用するために徹底的にテストされているのは、限られた数の広範囲の抗菌剤だけです。
全身使用について最も広範囲に調査されている薬物には、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン（クラブラン酸の有無にかかわらず）、エリスロマイシン、スピラマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンなどのマクロライド、およびニトロイミダゾール化合物のメトロニダゾールとオミダゾールとそれらの特定の組み合わせがあります。
歯周治療で使用された最初の抗生物質は、主に全身投与のペニシリンでした。
選択は当初、もっぱら経験的証拠に基づいていました。
ペニシリンとセファロスポリンは、細胞壁合成の阻害によって作用します。
それらは、活動のスペクトルが狭く、殺菌性があります。
ペニシリンの中で、アモキシシリンは歯肉液で達成可能なレベルでいくつかの歯周病原菌に対してかなりの活性を示すため、歯周病の治療に好まれています。
ペニシリンの分子構造には、細菌の酵素によって切断される可能性のあるβ-ラクタム環が含まれます。
一部のバクテリアβラクタマーゼは、抗菌活性のないβ-ラクタム分子であるクラブラン酸に対して高い親和性を持っています。
細菌のβ-ラクタマーゼ活性を阻害するために、クラブラン酸がアモキシシリンにうまく添加されました。
この組み合わせは、臨床研究で歯周治療についてテストされています。
テトラサイクリン-HClは、その幅広いスペクトルの抗菌活性と低毒性のため、1970年代に人気を博しました。
テトラサイクリン、クリンダマイシン、およびマクロライドは、タンパク質合成の阻害剤です。
それらは幅広い活動範囲を持ち、静菌性です。テトラサイクリンは抗菌効果に加えて、コラゲナーゼを阻害します。
この阻害は、歯周病の組織破壊を妨げる可能性があります。さらに、それらは歯の表面に結合し、そこから徐々に放出される可能性があります。

Only a limited number of the large range of antimicrobial agents has been tested tholoughly for use in periodontal therapy. The drugs most extensively investigated for systemic use include tetracycline, minocycline and doxycycline, clindamycin，ampicillin，amoxicillin（with or without clavulanic acid）, macrolides such as erythromycin, spiramycin, azithromycine and clarithromycine，and the nitro－imidazole compounds metronidazole and omidazole, and certain combinations thereof. The first antibiotics used in periodontal therapy were mainly systemically administered penicillins. The choice was initially exclusively based on empirical evidence. Penicillins and cephalosporins act by inhibition of cell wall synthesis. They have a narrow spectrum of activity and are bactericidal. Among the penicillins, amoxicillin has been favored for treatment of periodontal disease because of its considerable activity  against several periodontal pathogens at levels achievable in gingival fluid. The molecular structure of penicillins includes a β-lactam ring that may be cleaved by bacterial enzymes. Some bacterial βlactamases havea high affinity for clavulanic acid, a β-lactam molecule without antimicrobial activity. To inhibit bacterial β-lactamase activity，clavulanic acid has been added successfully to amoxicillin. This combination（Augmentin⑭）has been tested for periodontal therapy in clinical studies. Tetracycline-HCl became popular in the1970s due to its broad-spectrum antimicrobial activity and low toxicity.  The tetracyclines, clindamycin, and macrolides are inhibitors of protein synthesis. They have a broad spectrum of activity and are bacteriostatic. In addition to their antimicrobial effect, tetracyclines are capable of inhibiting collagenase.  This inhibition may interfere with tissue breakdown in periodontal disease. Furthermore, they bind to tooth surfaces, from where they may be released slowly over time. 

イン・ビトロの実験と実際の治療は異なる

ニトロイミダゾールが1962年に歯周治療の領域に紹介されたのは、1週間のメトロニダゾールによるトリコモナス膣炎の治療を受けた女性に「二重の治癒」があったとの報告をランセット誌が出版したときです。
膣炎は治癒し、彼女がまた苦しんでいた「急性の辺縁性歯肉炎」も緩和されたのです（Shim1962）。
ニトロイミダゾール（メトロニダゾールとオルニダゾール）とキノロン系抗生物質（例： シプロフロキサシン）は、DNA合成を阻害することにより作用します。
メトロニダゾールは、嫌気性生物への拡散後にいくつかの短命の中間体に変換することが知られています。
これらの製品はDNAや他のバクテリア高分子と反応し、細胞死を引き起こします。
このプロセスには、厳密に嫌気性細菌と原生動物に特徴的な還元経路が含まれますが、好気性または微好気性微生物は含まれません。
したがって、メトロニダゾールは通性嫌気性菌であるA.アクチノミセテムコミタンスではなく、P.ジンジバリスおよび他の黒色色素性グラム陰性菌を含む口腔細菌叢の偏性嫌気性部分に対して特異的に活性です。
歯周病の治療に使用される最も一般的な抗菌剤の全身投与後の濃度を表43-2に示します。
選択された抗菌剤に対するA.アクチノミセテムコミタンスのイン・ビトロ感受性は表に示されています。
これらの表に示されているデータは、適切なエージェントを選択するためのベースとして役立ちます。
ただし、イン・ビトロ試験は歯周ポケットにある実際の状態を反映していないことを覚えておくことが重要です。
特に、それらはバイオフィルム効果を考慮していません。
さらに、MIC値は、実験室間で異なる可能性のある技術的な詳細に依存します。
結果として、イン・ビトロ感受性の実証は、薬剤が歯周病の治療に有効であることを証明するものではありません。

The nitro-imidazoles were introduced into the periodontal field in 1962 when The Lancet published the report of a female patient, who after a week of treatment for trichomonal vaglnitis with metronidazole declared she had undergone “a double cure”. The vaginitis was cured and the “acute marginal gingivitis” she was also suffering from was relieved（Shim1962）．The nitro-imidazoles（metronidazole and ornidazole）and the quinolone antibiotics（e.g. Ciprofloxacin）act by inhibiting DNA synthesis. Metronidazole is known to convert into several short-lived intermediates after diffusion into an anaerobic organism. These products react with the DNA and other bacterial macromolecules，resulting in cell death. The process involves reductive pathways characteristic of strictly anaerobic bacteria and protozoa, but not aerobic or microaerophilic organisms. Thus, metronidazole is active specifically against the obligately anaerobic part of the oral flora, including P. gingivalis and other black-pigmenting Gram-negative organisms, but not A.actinomycetemcomitans，the latter being a facultative anaerobe.The concentrations following systemic administration of the most common antimicrobial agents used in the treatment of periodontal disease are listed in Table43-2. The in vitro susceptibility of A.actinomycetemcomitans to selected antimicrobial agents is given In Tble43-3 and of P.gingivalis in Table43-4. The data given in these tables may serve as a base for the choice of an appropriate agent. However，it is important to remember that in vitro tests do not reflect the true conditions found in periodontal pockets. In particular，they do not account for the biofilm effect．In addition, MIC values depend on technical details that may vary between laboratories. As a consequence, demonstration of in vitro susceptibility is no proof that an agent will be effective in the treatment of periodontal disease.

抗菌薬併用療法

Combination antimicrobial drug therapy

歯周炎における歯肉縁下の微生物相はしばしば抗菌感受性の異なるいくつかの推定歯周病原性種を抱えているため、単一の薬剤よりも広い範囲の活性と抗菌薬の併用療法が有用な場合があります。
異なる薬剤の抗菌スペクトルの重複は、細菌耐性の発生の可能性を減らす可能性があります。
薬物のいくつかの組み合わせは、標的生物に対して相乗作用を示し、単剤のより低い用量を使用できるようにします。
メトロニダゾールとそのヒドロキシ代謝産物、およびこれら2つの化合物とアモキシシリンの併用で A.アクチノミセテムコミタンスに対する相乗効果が、イン・ビトロで認められています。
しかし、抗菌剤の併用は拮抗的に相互作用する可能性があります。
たとえば、細胞分裂を抑制するテトラサイクリンなどの静菌剤は、細菌の細胞分裂中に作用するβ-ラクタム薬やメトロニダゾールなどの殺菌性抗生物質の抗菌効果を低下させる可能性があります。
併用薬物療法は、副作用の増加につながります。

Since the subgingival microbiota in periodontitis often harbors several putative periodontopathic species with different antimicrobial susceptibility, combination antimicrobial drug therapy with a wider spectrum of activity than a single agent may be useful. Overlaps in the antimicrobial spectrums of different agents may reduce the possible development of bacterial resistance. Some combinations of drugs have a synergistic action against target organisms, allowing lower doses of the single agents to be used. A synergistic effect against A.actinomycetemcomitans has been noted in vitro between metronidazole and its hydroxy metabolite (Jousimies-Somer et al．1988; Pavicic et al．1991）and between these two compounds and amoxicillin（Pavicic et al・1992）. Some drugs，however，may interact antagonistically. For instance, bacteriostatic agents such as tetracyclines，which suppress cell division, may decrease the antimicrobial effect of bactericidal antibiotics such as β-lactam drugs or metronidazole, which act during bacterial cell division. Combination drug therapy may also lead to increased adverse reactions.

副作用

Adverse reactions

表43-5は、抗生物質の全身療法に対する一般的な副作用の一覧です。
ペニシリンは、毒性が最も低い抗生物質の1つです。
過敏反応は、これらの薬の最も重要で最も一般的な副作用です。
ほとんどの反応は軽度で、頭や首の発疹や皮膚病変に限られます。
より重度の反応は、関節の腫れや圧痛を引き起こす可能性があります。
高度に感作された患者では、生命にかかわるアナフィラキシー反応が発生する可能性があります。
テトラサイクリンの全身使用は、上腹部痛、嘔吐または下痢を引き起こす可能性があります。
テトラサイクリンは、腸内細菌叢の変化、および非細菌性微生物による重複感染（例：カンジダ症）が出現する可能性があります。
テトラサイクリンは、歯や骨の石灰化領域に沈着し、黄色の変色を引き起こします。
クリンダマイシンの全身投与は胃腸障害を伴い、下痢やけいれんを引き起こし、軽い皮膚の発疹を引き起こす可能性があります。
正常な腸内細菌叢の抑制により、クロストリジウムディフィシルのコロニー形成のリスクが高まり、重度の結腸感染を引き起こす可能性があります（抗生物質関連大腸炎）。
C.ディフィシルとは関係ありませんが、消化器系の問題も全身性メトロニダゾール療法の最も頻繁な有害事象です。吐き気、頭痛、食欲不振、嘔吐を起こすことがあります。
イミダゾールはエタノール分解経路で酵素アセトアルデヒド脱水素酵素を阻害し、その結果アセトアルデヒドが蓄積するため、症状はアルコール摂取（ジスルフィラムまたはアンタブセのような効果）でより顕著になる場合があります。
したがって、治療中および治療直後のアルコール摂取は避けてください。
永続的な末梢神経障害（しびれや知覚異常）の症例が報告されているので、そのような症状が発生した場合、患者は直ちに治療を中止するようにアドバイスされるべきです。
メトロニダゾールは、マウスおよびラットへの慢性経口投与を含む研究で発がん性の証拠を示しましたが、他の試験種では示していません。
証拠が不十分なため、メトロニダゾールはヒトのがんの危険因子とは見なされていません。
以前は認識されていなかったカンジダ症は、抗生物質療法中により顕著な症状を示す可能性があります。

Table43-5 lists common adverse reactions to systemic antibiotic therapy（for a detailed overview，See Hersh＆Moore2008）・The penicillins are among the least toxic antibiotics. Hypersensitivity reactions are by far the most important and most common adverse effects of these drugs. Most reactions are mild and limited to a rash or skin lesion in the head or neck region. More severe reactions may induce swelling and tenderness of joints. In highly sensitized patients，a life－threatening anaphylactic reaction may develop. The systemic use of tetracyclines may lead to epigastric pain, vomiting or diarrhea. Tetracyclines can induce changes in the intestinal flora, and superinfections with non bacterial microorganisms（e.g. Candidaalbicans）may emerge. Tetracyclines are deposited in calcifying areas of teeth and bones where they cause yellow discoloration. Systemic administration of clindamycin may be accompanied by gastrointestinal disturbances，leading to diarrhea or cramps, and may cause mild skin rashes. The suppression of the normal intestinal flora increases the risk for colonization of Clostridium difficill, which may cause a severe colon infection（antibiotic-associated colitis）. Although not related to C. dmcile, gastrointestinal problems are also the most frequent adverse event of systemic metronidazole therapy. Nausea，headache, anorexia, and vomiting may be experienced. Symptoms may be more pronounced with alcohol consumption（disulfiram or Antabuse-like effect）, because imidazoles inhibit the enzyme acetaldehyde dehydrogenase in the ethanol degradation pathway , resulting in an accumulation of acetaldehyde. Alcohol consumption should therefore be avoided during and immediately after therapy. As cases of permanent peripheral neuropathies（numbness or paresthesia）have been reported，patients should be advised to stop therapy immediately if such symptoms occur. Metronidazole has shown evidence of carcinogenic activity in studies involving chronic oral administration in mice and rats，but not in other tested species. Due to inadequate evidence，metronidazole is not considered a risk factor for cancer in humans（Bendesky et al. 2002）・ Previously unrecognized candidiasis may show more prominent symptoms during antibiotic therapy.

臨床試験における全身抗菌療法

Systemic antimicrobial therapy in clinical trials

臨床的有効性は、細菌学的有効性の絶対的な証明ではありませんが、全身性抗生物質の使用を支持する証拠は、歯周炎のあるヒトでの臨床試験から得られなければなりません。
さまざまな臨床状況における有益な効果を示唆する多数の報告が発表されています。
ただし、これらの多くは、品質基準のスコアが低いため、バイアスのリスクが高くなります。
ベースライン時の患者の状態が不明確（治療歴、疾患活動性、歯肉縁下微生物叢の構成）、治療後の維持が不十分または標準化されていない、観察期間が短い、または無作為化と管理の欠如により、研究の解釈と比較が困難になる場合があります。
研究は、提供される治療に関して変化するだけでなく、被験者の選択、サンプルサイズ、研究パラメーターの範囲、結果変数、期間、および試験手順と比較される対照においても異なります。
ほとんどの試験では、全身抗生物質がスケーリングおよびルートプレーニング（SRP）の補助として使用されてきました。
通常、機械療法と抗菌剤の効果は、機械療法単独またはプラセボと比較されています。
難治性歯周炎または膿瘍形成が再発した患者における抗菌療法の効果を評価する研究では、倫理上の理由からプラセボ対照が欠けていることが多くなります。

Although clinical efficacy is not an absolute proof for bacteriologic efficac（Marchant et al 1992），evidence advocating the use of systemic antibiotics must come from clinical trials in humans with periodontitis. A large number of reports suggesting beneficial effects in various clinical situations have been published. However, many of these have a high risk of bias due to low scores in quality criteria. Studies may be difficult to interpret and compare due to an unclear patient status at baseline（treatment history disease activity, composition of subgingival microbiota），insufficient or non-standardized maintenance after therapy, short observation periods, or lack of randomization and controls. Studies not only vary with regard to the treatment provided, but also in the selection of subjects, sample size，range of study parameters, outcome variables, duration, and the controls to which the test procedure is compared. In most trials, systemic antibiotics have been used as an adjunct to scaling and root planing（SRP）・Typically，the effect of mechanical therapy plus the antimicrobial agent has been compared to mechanical treatment alone or placebo. In studies evaluating the effect of antimicrobial therapy in patients with refractory periodontitis or with recurrent abscess formation, a placebo control is often lacking for ethical reasons.

10年前、コンセンサス会議が歯周治療に関する推奨事項を発表する中で、補助的に全身投与された抗生物質の利点が2つの系統的レビューで初めて評価されました。
エレーラらの研究（2002）には、慢性または侵攻性の歯周炎に罹患した全身的に健康な対象が補助的な全身性抗生物質の有無にかかわらず治療期間が少なくとも６か月の25件の対照臨床試験が含まれていました。
全体として、抗生物質で治療された患者は、抗生物質を受けていない患者よりも良い結果を示しました。
深いポケットでは、アモキシシリンとメトロニダゾールの組み合わせで、歯周臨床付着レベル（CAL）の変化に関する特定の利点が見つかりました。
プロービングポケットの深さの変化（PPD）に関しては、スピラマイシンと同様でした。
メトロニダゾールのみの結果統計的有意性の傾向を示した。
ハッファイェら（2003）の研究には、フォローアップが1か月を超え、平均CAL変化を主な結果として使用した27件の対照臨床試験が含まれていました。
幅広い治療プロトコルの中で、メトロニダゾールは、単独で、またはアモキシシリンと組み合わせて、最も頻繁に使用される薬物でした。
すべての研究において、抗生物質群は対照群よりも有意に優れた平均CAL変化を示しました。
より詳細な分析を可能にする試験では、抗生物質がポケットの深い場所で最も効果があることが示されました。
特に、明確な臨床的または微生物学的状態に対する有用な抗生物質レジメンは、しかしながら、その時点で入手可能な証拠に基づいて特定することはできませんでした。
抗生物質療法の最適な投与量と期間に関して明確な結論を出すこともできませんでした。

A decade ago, in the context of consensus conferences issuing recommendations for periodontal care, the benefit of adjunctive systemically administered antibiotics was assessed for the first time in two systematic reviews．Herrera et al．（2002）included 25 controlled clinical trials of at least 6 months, duration in which systemically healthy subjects with chronic or aggressive forms of periodontitis were treated with or without adjunctive systemic antibiotics. On the whole，patients treated with antibiotics showed beter results than patients not receiving antibiotics. In deep pockets, a specific benefit in terms of change of periodontal clinical attachment level (CAL) was found for the combination of amoxicillin plus metronidazole，as was true for spiramycin with regards to changes in probing pocket depth（PPD）・Results with metronidazole alone showed a tendency to statistical significance. Haffajee et al.（2003）included 27controlled clinical trials with a follow-up of >1month and using mean CAL change as the primary outcome.   With in a broad range of therapeutic protocols, metronidazole, alone or in combination with amoxicillin，was the most frequently used drug. In all studies, the antibiotic groups showed significantly better mean CAL changes than the control groups. Trials allowing a more detailed analysis indicated antibiotics to have the greatest effect in sites with deep pockets（Lindhe et al．1983a，b；Palmeretal．1996，1998；Winkeletal．1999；Rambergetal・2001；Winkeletal・2001；Rooney et al．2002）. Specifically，useful antibiotic regimens for distinct clinical or microbiologic conditions could, however，not be identified based on the evidence available at that time. Definite conclusions could also not be made concerning the optimal dosage and duration of antibiotic therapy.

レジメン；regimen・・健康の促進または回復のための処方された治療コース、生活様式、または食事療法。

追加の抗生物質の利点を立証し、さらなる情報を提供して以来、さらによくデザインされた試験が行われてきました。
18件のランダム化臨床試験に関する23件の最近の記事は、SRPにアモキシシリンとメトロニダゾールを加えた特定の利点を一貫して裏付けています。
異なる抗菌薬レジメンを比較したいくつかの研究結果が利用可能です。
臨床的または微生物学的に定義された歯周病の亜種において、全身アモキシシリンとメトロニダゾールを他のプロトコルで使用した場合よりも優れた結果は示されていませんが、メトロニダゾールとアモキシシリンとメトロニダゾール単独の比較では、この組み合わせに対して有意な利点が一貫して示されていません。

Further well-designed trials have been conducted since that substantiate the benefit of adjunctive antibiotics and provide further information. Twentythree more recent articles concerning 18 randomized clinical trials, consistently corroborate the specific benefit of supplementing SRP with amoxicillin plus metronidazole（Ehmke et al．2003，2005；Guerrero et al・2005）Mombelli et al. 2005; Giannopoulou et al.2006; Xajigeorg et al. 2006；Guerrero et al・2007）Kaner et al. 2007b；Moeintaghavi et al・2007iMoreira＆Feres-Filho2007; Akincibayetal. 2008Johnson et al. 2008；Machtei＆Younis2008iCionca et al．2009；Ribeiro Edel et al．2009；Valenzaetal．2009；Cionca et al．2010;Mestnik et al．2010；Yeketal・2010；Baltacioglu et al・2011；Heller et al．2011；Silva et al．2011；Varela et al．2011）．）．Results of a few studies comparing different antimicrobial regimens are available（Rooneye et al. 2002；Haffajee et al・2007iAkincibayeEal・2008jMachtei＆tbunis2008；Baltacioglu et al・2011；Silva et al・2011）・ No study has demonstrated better results than for systemic amoxicillin plus metronidazole with other protocols in any clinically or microbiologically defined variant of periodontal disease, but the comparison between metronidazole plus amoxicillin and metronidazole alone has not consistently shown significant benefits for the combination（Silva et al．2011）.

全身抗生物質療法のタイミング

抗生物質投与のタイミングには諸説ある

抗菌薬投与の最適なタイミングは論争の的となっています（表43-6）。
臨床では、歯周治療は通常2段階で行われます。まず、フラップ手術の前に細菌の沈着物を取り除く試みが行われます。 3〜6か月後、症例は再評価され、必要と思われる場合はSRP、局所外科的介入を行います（図43-4）。

SRPの補助として全身的なメトロニダゾールで早期に治療された患者の外科的治療の必要性の減少を示す最初の研究（Loesche et al.1992）、および最初の抗菌薬治療の5年後の持続的利益を主張するその後の文献は（Loesche et al。 .2002）、歯周病のコミュニティの著名なメンバーに受け入れられませんでした。

抗生物質療法を第２段階の外科的治療時に延期することは、2つの議論によって支持される可能性があります。
（1）SRPだけで多くの歯周病を解決できることが知られているため（Weijden＆Timmerman2002）、SRPのときに抗生物質を使用しないことは抗生物質の処方を最小限に抑えるのに役立つ可能性があります。
（2）無傷のバイオフィルムに対する抗生物質の効果が少ないこと（Sedlacek＆Walker2007）、非外科的機械的なアプローチには限界があること（Rabbani et al. 1981； Buchanan＆Robertson1987）、歯肉縁下のバイオフィルムと歯石の完全な除去を保証するためのアクセスには外科的介入が必要な場合がありことなどがあげられます。
この推論が論理的であると思われる限り、特別に設計された対照試験のデータはこの推奨をサポートするために利用できません。

この見解に反して、非外科的デブライドメントの補助として抗生物質をテストする多くの実験が行われました。
非外科的または外科的治療段階で抗生物質を処方することの相対的な利点を評価する系統的レビューは決定的でした（Herrera et al 2008）。
ただし、このレビューに含まれていない2つの研究では、歯周炎では、患者がアモキシシリンとメトロニダゾールを持続性病変の再治療後ではなく、最初のSRPの直後に投与された場合、より良い臨床転帰が達成されたと報告しています（Kaner et al el 2007b； Griffiths et al．2011）。

The optimal timing of antimicrobial drug administration is a subject of controversy（Table43-6）. In clinical practice, periodontal therapy is usually performed in two stages. An attempt to remove bacterial deposits is made first without flap elevation. After3-6months the case is re-evaluated, and, if deemed necessary，further root surface instrumentation follows，this time in the context of a local surgical intervention（Fig.43-4）.The first study demonstrating a reduced need for surgical therapy in patients who were treated early with systemic metronidazole as an adjunct to SRP（Loesche et al．1992）, as well as a later publication claiming sustained benefits 5years after initial antimicrobial therapy （Loesche et al.2002），met with disapproval from prominent members of the periodontal community. Postponing antibiotic therapy to the second surgical treatment phase may be defended by two arguments: (1)as it is known that SRP alone is able to resolve a considerable amount of periodontal pathology on its own（Heitz－Mayfield et al・2002；van der Weijden＆Timmerman2002）, this strategy may help to restrict the prescription of antibiotics to a minimum；（2）given the restricted effects of antibiotics on intact biofilm（Sedlacek＆Walker2007）and the known limitations of non-surgical mechanical debridement（Rabbani et al．1981；Buchanan＆Robertson1987），Surgical intervention may be needed for access to assure complete removal of subgingival biofilm and calculus. As much as this reasoning seems logical, data from specifically designed controlled trials are unavailable to support this recommendation. Contrary to this view, the vast majority of trials have tested antibiotics as adjuncts to non-surgical debridement. A systematic review to assess the relative benefit of prescribing antibiotics either during the non-surgical or the surgical phase of therapy was in conclusive（Herrera et al 2008）．However，two studies，not included in this review showed that for subjects with generalized aggressive periodontitis, better clinical outcomes were achieved if patients were given amoxicillin plus metronidazole immediately after initial SRP rather than after retreatment of persisting pathology（Kaner et al el 2007b；Griffiths et al．2011）

抗生物質はSRPの終了後に投与する

ほとんどの場合、機械的歯周治療は実際的な理由で1回のセッションで達成できないため、デブライドメントの前、最中、または後に補助的な全身抗菌療法を開始するかどうかを決定する必要があります。
2つの研究の結果を比較すると、1つはデブライドメントの最初のセッション後のメトロニダゾールまたはプラセボの処方、もう1つはデブライドメントの最後のセッション後の処方で、デブライドメント後の投薬に有利な有意なプロトコル効果が得られました（Loesche＆Giordan01994）。
これらの調査結果と、破壊されていないバイオフィルムが細菌を抗生物質から保護するという事実に基づいて、機械療法の直後（換言すれば、非外科的治療の最後のセッションの後の夜）に抗菌療法を開始することをお勧めします。 いくつかの研究でそのように投与され、良好な結果が得られました。

Since in most cases mechanical periodontal therapy cannot be accomplished in one session for practical reasons, it is necessary to decide if the adjunctive systemic antimicrobial therapy should start before, during or after debridement. A comparison of outcomes from two studies，one prescribing metronidazole or placebo after the first session of debridement, and the other after the last session of debridement, yielded a significant protocol effect favoring medication after debridement（Loesche＆Giordan01994）. Based on these findings, and on the fact that undisturbed biofilm protects bacteria from the antibiotics, it is recommended that antimicrobial therapy commences immediately after mechanical therapy（i.e. in the evening after the last session of non－surgical treatment）．Antibiotics have been administered that way in several studies with good outcomes.

抗生物質の投与はSRPを行ってから

場合によっては、機械療法は最初は抗菌剤なしで行われ、適切な期間の後に評価されます。
硬い沈着物の歯肉縁下の持続の兆候がなくても、再評価時に抗生物質を投与する必要があると判断された場合は、抗菌レジメンを開始する直前に歯肉縁下領域を検査して、細菌量を可能な限り減らし、新たに形成されたバイオフィルムを破壊する必要があります。
これは外科的介入の間に達成されるかもしれませんが、臨床的な観点からさらなる機械的治療が必要ではないと思われる場合にも再度SRPが必要なことが示されます。

In some cases, mechanical therapy is initially carried out without antimicrobials and evaluated after an appropriate period of time. If it is judged necessary to administer antibiotics at reevaluation, the subgingival area should be re-instrumented immediately before starting the antimicrobial regimen to reduce the bacterial mass as much as possible and to disrupt newly formed biofilm, even if there is no sign of subgingival persistence of hard deposits. This may be accomplished during a surgical intervention, but is indicated also if no further mechanical therapy seems necessary from a clinical point of view.

抗生物質の全身投与で最も恩恵を受ける可能性のある患者の選択

Selection of patients who may benefit most from systemic antibiotics

微生物の抗生物質耐性の発現を全般的に制限し、治療された個人に対する抗生物質の望ましくない全身作用のリスクを回避するために、抗生物質の使用に対する予防的な制限的態度が適切です。
全身性抗生物質は、深いポケット、疾患の侵襲性のある形態、「活性」部位、または特定の微生物学的プロファイルを有する患者のSRPの補助薬と見なすことが推奨されています（Lindhe＆Palmer 2002）。
ただし、よく行われたランダム化臨床試験の証拠に厳密に基づいており、既知の医学的禁忌（例、過敏症の確認）の患者を除いて、抗生物質療法の明確な除外基準を定義することは困難です。
次の基準がより詳細に扱われます：疾患の重症度、侵襲性または慢性歯周炎としての患者のコンプライアンス診断、微生物学的プロファイル、および有害事象のリスク。

To limit the development of microbial antibiotic resistance in general, and to avoid the risk of unwanted systemic effects of antibiotics for the treated individual, a precautionary restrictive attitude towards using antibiotics is appropriate. It has been recommended that systemic antibiotics should be considered as adjuncts to SRP for patients with deep pockets，aggressive forms of disease, “active” sites or specific microbiologic profiles（Lindhe＆Palmer 2002）.
However, strictly based on evidence from well performed randomized clinical trials, and with the exception of patients with known medical contraindications（e.g.confirmed hypersensitivity），it is difficult to define clear-cut exclusion criteria for antibiotic therapy. The following criteria will be addressed in more detail：disease severity，patient compliance′ diagnosis as aggressive or chronic periodontitis, microbiologic profile, and risk of adverse events.

病気の重症度（Disease severity）

プラークコントロールが最も重要

上記で引用されたいくつかの研究では、深いポケットは浅いものよりも抗生物質から多くの利益を得たことが指摘されています。一部の試験では、抗生物質による治療により、抗生物質が投与されなかった場合よりも中程度に深いポケットのPPDが減少しましたが、SRPのみでかなりの量の病理を予測可能に解決できます。
したがって、そもそも軽度から中等度の歯周炎は非外科的に抗生物質なしで治療することが推奨されます。一部の研究では、歯肉縁下の綿密なデブリードマンなしで投与された場合でも、抗生物質の特定の利点が示されています。
それにもかかわらず、全身の抗生物質は、不完全な機械的創面切除を打ち消すために処方されるべきではありません。
さらに、良好な臨床反応と長期安定性のためには、抗生物質の有無にかかわらず短期間の治療結果が得られたかどうかに関係なく、患者による最適なプラークコントロールが最も重要です。

It has been pointed out in several of the studies that were cited above that deep pockets benefitted more from antibiotics than shallow ones. Although in some trials treatment with antibiotics reduced PPD in moderately deep pockets by more than if no antibiotics were given, SRP alone is able to predictably resolve a considerable amount of pathology（Heitz-Mayfield et al．2002；van der Weijden＆Timmerman2002）.
Therefore，it is recommended that in the first place mild and moderate periodontitis are treated non-surgically and without antibiotics. Some studies have shown a certain benefit of antibiotics even when administered without meticulous subgingival debridement（Berglundh et al. 1998; Lopez＆Gamonal 1998; Lopeze et al. 2000，2006）. Nevertheless, systemic antibiotics should not be prescribed to counteract incomplete mechanical debridement. Furthermore, for a favorable clinical response and long-term stability，optimal plaque control by the patient is of paramount importance, independent of whether short-term treatment results were obtained with or without antibiotics（Kornmane et al. 1994）.

診断に関しては、すべての治療法がすべての形態の歯周病で同等に機能するとは限らないと言えます。
アモキシシリンとメトロニダゾールを併用した治療後の患者は、化膿の発生率が極めて低いことが指摘されており、特に活発な化膿性病変を有する症例では、このレジメンの潜在的な適応症が指摘されています。
特定の診断に関する推奨事項の問題は、さまざまな診断を受けた被験者における特定の治療の結果を評価する、特別に設計された研究からの証拠がないことです。
ただし、非常に類似したデザインの研究では、アモキシシリンとメトロニダゾールを組み合わせた最も広範囲にテストされたレジメンは、慢性および侵襲性の歯周炎のある被験者に有益な効果があるとされています。

With regards to diagnosis, it can be stated that not all therapies Work equally well in all forms of periodontal disease．It has been noted that after treatment with amoxicillin plus metronidazole patients have an extremely low incidence of suppuration（Rooney et al．2002；Cioncae et al．2009），pointing to a potential indication for this regimen particularly ln cases With active, suppurating lesions・The problem with recommendations for particular diagnoses is the lack of evidence from specifically designed studies evaluating outcomes of a particular therapy in subjects with different diagnoses. It is however clear from studies with very similar designs（e.g. Guerrero et al. 2005；Cionca et al．2009）that the most extensively tested regimen, amoxicillin plus metronidazole, has a beneficial effect in subjects with chronic and aggressive periodontitis.

表43-7に、歯周病の治療に現在推奨されている補助的な全身抗生物質レジメンを示します。
メトロニダゾールだけでも、P.ジンジバリス、タネレラフォーシシア、スピロヘータ、およびその他の厳密に嫌気性のグラム陰性菌に対して効果的であることが証明されています。
クリンダマイシンとテトラサイクリンは、広範囲の歯周細菌に作用することも示されています。
機械器具の補助として単一の抗生物質を用いた治療は、歯肉縁下の微生物叢の組成を大幅に変更する可能性がありますが、特定の歯周微生物を予測どおりに排除することはできません。
アモキシシリンとメトロニダゾールの組み合わせは、歯周炎の病変や他の口腔部位からのA.アクチノミセテムコミタンスを抑制する能力が証明されているため、特に進行したA.アクチノミセテムコミタンスに関連する歯周炎の治療において、多くの臨床医の最初の選択肢です。
アモキシシリンで副作用を起こす患者には、セトロキシマキセチルまたはシプロフィオキサシンと組み合わせたメトロニダゾールが推奨されています。

Table 43-7 lists adjunctive systemic antibiotic regimens currently recommended for the therapy of periodontal diseases. Metronidazole alone has proven to be effective against P.gingvalis, Thnnerella forsythia，spirochetes，and other strictly anaerobic Gram-negative bacteria. Clindamycin and tetracyclines have also been shown to act on a broad range of periodontal bacteria. Therapy with a single antibiotic as an adjunct to mechanical instrumentation can change the composition of the subgingival microbiota significantly，but certain periodontal organisms cannot be eliminated predictably. The combination of amoxicillin plus metronidazole has a proven capacity to suppress A.actinomycetemcomitans from periodontitis lesions and other oral sites（van Winkelhoff et al．1989；Goene et al．1990；Pavicicetal．1992；VanWinkelhoff et al．1992；Pavicic et al・1994; BerglundhetaL1998月Iemmlgetai・1998b；Mombelli et al．2002；Dannewitz et al．2007）and is therefore the first choice of many clinicians, especially for the treatment of advanced A.actinomycetemcomitans-associated periodontitis. For patients intolerant of amoxicillin，metronidazole combined with cefuroximaxetil or ciprofioxacin has been suggested（Rams et al．1992；van Winkelhoff＆Winkel 2005）.

抗生物質の全身投与の前に微生物学的検査を行うべきであるという強い勧告を出すことの問題は、特定の細菌について陰性の検査を行っている患者が治療の恩恵を受けないという明確な証拠がないことです。
4つのランダム化臨床試験では、A.アクチノミセテムコミタンス陽性の被験者だけが、アモキシシリンとメトロニダゾールによる特定の臨床的効果は実証できませんでした。反対に、これらの試験の参加者の大多数はA.アクチノミセテムコミタンス陰性でした。したがって、アモキシシリンとメトロニダゾールの併用による利点は、A.アクチノミセテムコミタンス陰性の患者の治療にも大きくなります。
最近の研究では、治療前のA.アクチノミセテムコミタンスの有無の微生物学的検査で、アモキシシリンとメトロニダゾールの併用療法が48時間以内にフルマウスのデブライドメントが行われた場合に特にメリットがある中等度から高度の歯周炎の患者を特定したかどうかが判断されました 。

The problem with issuing a strong recommendation that microbiologic testing should be performed prior to prescribing systemic antibiotics is the lack of unequivocal evidence that patients testing negative for certain bacteria do not benefit from treatment．In four randomized clinical trials（Flemmig et al・1998a;Winkel et al. 2001；Rooney et al・2002；Cioncae et al. 2010）, a specific clinical benefit of amoxicillin plus metronidazole in A.actinomycetemcomitans-positive subjects only could not be demonstrated. On the contrary, the majority of the participants in these trials were A.actinonycetemcomitans negative ; hence, the benefit of amoxicillin plus metronidazole resulted to a large part from treatment of A.actinomycetemcomitans-negative patients. A recent study determined if microbiologic testing for the presence or absence of A.actinonycetemcomitans before therapy identified patients with moderate-to-advanced periodontitis who would specifically benefit from adjunctive amoxicillin plus metronidazole, when given in the context of full-mouth debridement within 48 hours.

P.ジンジバリス陰性患者への抗生物質投与は過剰治療である可能性があると主張されています。
この問題を提起した著者は、フルマウスのSRPを行うとともに、アモキシシリンとメトロニダゾールまたはプラセボで治療された慢性歯周炎の49例の彼ら自身の研究を引用しました。
この研究では、P.ジンジバリス陽性患者は有意に プラセボで治療した場合よりも抗生物質で治療した場合の方が良い結果を示しています。
しかし、彼らのデータを詳しく見ると、4mmを超えるポケットのパーセンテージは、抗生物質で治療したP.ジンジバリス陰性の被験者でもほぼ同程度に減少したことがわかります。
少なくとも3つの他の研究は、P.ジンジバリス陰性の症例において、アモキシシリンとメトロニダゾールで機械療法を補足することの利点を明確に示しました。

It has been argued that the administration of antibiotics to P.gingvalis-negative patients may be overtreatment（van Winkelhoff＆Winke12009）. The authors who raised this issue cited their own study of 49 subjects with chronic periodontitis who were treated with full-mouth SRP and amoxicillin plus metronidazole or placebo（Winkel et al・2001）. In this study，P.gingivalis-positive patients showed significantly better results when treated with antibiotics than when treated with placebo. However, a closer look at their data shows that the percentage of pockets of>4mm decreased to a very similar extent also in P.gingivalis-negative subjects treated with antibiotics. At least three other studies（Flemmig et al. 1998a；Rooney et al. 2002；Cionca et al・2010）clearly demonstrated a benefit of supplementing mechanical therapy with amoxicillin plus metronidazole in P.gingvalis-negative cases.

特に複数の抗生物質を処方する場合は、副作用のリスクを考慮する必要があります。
報告された悪影響は軽微である傾向がありますが、深刻な問題は無視できません。
物事を展望するために、抗生物質の副作用の頻度と結果は、歯周感染を急速に抑制しないことの潜在的な健康上の結果、およびさらなる治療の不便さ、不快感、および財政的結果とのバランスをとる必要があります。
従来のアプローチでは、治療が数か月に及ぶ場合がありますが、SRPとアモキシシリンおよびメトロニダゾールは、数日以内に感染を解消できる可能性があります（Mombelli et al。 2011）。
SRPとアモキシシリンとメトロニダゾールは、GCFの炎症と炎症性バイオマーカーの臨床症状をSRP単独よりも大幅に減少させることが示されています（Giamopoulou et al・2006）。
臨床試験で直接確認されたわけではありませんが、一般的な健康の観点から、歯周治療の成功による好ましい全身効果から患者が早期に恩恵を受けることが望ましいようです（Noacketal・2001； D'AiutoeEal・2004'2005）。
胃腸の問題、特に下痢を訴える被験者の数は、実際に1つの臨床試験（Cioncaetal・2009）のプラセボ群よりも試験で高かった。
治療にもかかわらず歯の喪失と化膿が対照群でのみ認められたことも考慮する価値がある。

The risk of adverse effects should be considered especially when prescribing more than one antibiotic. Although reported adverse effects tend to be minor，serious problems cannot be discounted. To put things into perspective, the frequency and consequences of adverse effects of antibiotics have to be balanced against the potential health consequences of not rapidly suppressing a periodontal infection, and the inconvenience，discomfort, and financial consequences of further therapy. The traditional approach sometimes expands treatment over several months, While SRP and amoxicillin plus metronidazole may be able to resolve the infection within a few days（Mombelli et al. 2011）. SRP and amoxicillin plus metronidazole have been shown to decrease clinical signs of inflammation and inflammatory biomarkers in GCF more profoundly than SRP alone（Giamopoulou et al・2006）. Although not directly confirmed by a clinical trial, it seems preferable, from a general health point of view，that patients benefit early from the positive systemic effects of successful periodontal therapy（Noacketal・2001；D’AiutoeEal・2004′2005）．If the number of subjects complaining of gastrointestinal problems, notably diarrhea, were indeed higher in the test than the placebo groups of one clinical trial（Cioncaetal・2009）, it is also worth considering that tooth loss and suppuration despite therapy were exclusively noted in the control group.

抗生物質耐性菌のリスクを最小限に抑える

抗生物質療法は、細菌の抗生物質耐性の発達を促進するリスクを伴います。
歯周病は生命を脅かすものではなく、主に抗生物質なしで管理できるため、この懸念は真剣に受け止める必要があります。
ただし、残念ながら、これまでのところ、適切に設計された臨床試験では、細菌の抗生物質耐性の発現に対するさまざまな治療プロトコルの影響は評価されていません。
微生物学的評価では、歯肉縁下微生物叢の主にグラム陰性複合体である歯周病に直接関与する微生物に対するそれらの作用だけでなく、ブドウ球菌や腸球菌などの他の理由に関連する微生物にも焦点を当てる必要があります。
今日最も懸念される耐性の発達は、MRSA（メチシリンおよび通常は他の複数の抗生物質にも耐性のある黄色ブドウ球菌株）、VRE（バンコマイシンに耐性のエンテロコッカス種）、PRSP（ペニシリンに耐性の高い肺炎球菌株）、およびESBL（大腸菌、およびペニシリン、セファロスポリン、モノバクタムなどの抗生物質に耐性のあるその他のグラム陰性菌）。

Minimizing the risk of the development of antimicrobial antibiotic resistance

Antibiotic therapy carries the risk of promoting the development of bacterial antibiotic resistance. Since periodontal diseases are not life threatening and can be managed largely without antibiotics，this concern needs to be taken seriously. However, the impact of various treatment protocols on the development of bacterial antibiotic resistance has unfortunately not been evaluated thus far in adequately designed clinical trials. Microbiologic evaluations will need to focus not only on their action against microorganisms directly involved in periodontal diseases, that is the predominantly Gram-negative complex of the subgingival microbiota, but also on organisms that are relevant for other reasons, Such as staphylococci or enterococci. The resistance developments of greatest concern today are MRSA（Staphylococcus aureus strains resistant to methicillin and usually also to multiple other antibiotics）, VRE（Enterococcus species resistant to vancomycin），PRSP（Streptococcus pneumoniae strains highly resistant to penicillin），and ESBL（Escherichia coli and other  Gram-negative bacteria resistant to antibiotics such as penicillins, cephalosporins, and monobactams）.

細菌の抗菌剤耐性のリスクを低減するための提案された戦略は、表43-8にリストされています。
混合歯肉縁下微生物叢では、いくつかの微生物単一の抗菌剤に対する耐性が常に期待できます（Ardila et al。 2010）。
したがって、単一の抗生物質耐性を克服するには、併用療法が有利な場合があります。
抗菌療法の投与量と期間は耐性発生の重要なパラメーターであることが認識されています。
抗生物質の次善の投与量、不適切な処方または不十分な患者コンプライアンスのいずれかが原因で、抗生物質耐性細菌クローンの出現を支持します。
他の分野の臨床研究は、抗生物質を短期間に高用量で送達することが好ましいことを示しています。
一例として、上気道感染症に対する抗生物質の処方を受けている795人の子供を含む外来クリニックで行われたランダム化試験では、抗生物質の使用が薬剤の広がりに与える影響を最小限に抑えるための短期コースの高用量外来抗生物質療法の利点が実証されました。耐性肺炎球菌（Schrag et al。 2001）。
多くの古い研究におけるメトロニダゾールの古典的な経口投与量は、250mg t.i.d.でした。 10-14日間。この投与量は、体重が多い被験者には十分でない場合があります。今日、体重75〜80kg、メトロニダゾール500mg t.i.d. 7日間をお勧めします。
上記のように、バイオフィルムが機械的に破壊されない限り、バイオフィルム関連感染症は抗菌療法に対して悪名高い耐性があります。
したがって、ここでは、すべての抗菌療法の前に機械的創面切除を行う必要があることを繰り返します。
それらの過剰使用を制限するために、非外科的機械的創面切除のみで問題を解決できるという十分な証拠がある場合は常に、抗生物質を避けることをお勧めします。軽度から中等度の歯周炎の症例（van der Weijden＆Timmerman2002）。
最後に重要なことですが、抗生物質の予防的使用は、リスクの高い患者と重篤な合併症の予防に限定する必要があります（Duval et al。 2006； Esposito et al。 2008；西村ほか2008; Berbari et al。 2010）。

Proposed strategies to reduce the risk of bacterial antimicrobial resistance are listed in Table43-8．In the mixed subgingival microbiota，some microorganisms Can always be expected to be resistant to any single antimicrobial agents（Ardila et al. 2010）. To overcome single antibiotic resistance，combination therapies may therefore be advantageous. It has been recognized that the dose and duration of antimicrobial therapy are crucial parameters for resistance development. Suboptimal dosage of antibiotics，Caused by either inadequate prescribing or poor patient compliance, favors the emergence of antibiotic-resistant bacterial clones．Clinical studies in other fields indicate that it is preferable to deliver antibiotics at a high dose over a short time. As an example, a randomized trial conducted in an outpatient clinic involving 795 children receiving antibiotic prescriptions for upper respiratory tract infections demonstrated the advantage of short-course，high-dose outpatient antibiotic therapy to minimize the impact of antibiotic use on the spread of drug-resistant pneumococci（Schrag et al. 2001）. The classical oral dosage for metronidazole in many older studies was 250mg t.i.d. for 10-14 days. This dosage might not be sufficient in subjects with a high body mass. Today，for a person weighing 75－80kg，500mg metronidazole t.i.d. for 7 days is recommended. As discussed above, biofilm-associated infections are notoriously resistant to antimicrobial therapy unless the biofilm is disrupted mechanically. It is therefore reiterated here that all antimicrobial therapy should be preceded by mechanical debridement．To limit their overuse，it is further more recommended to avoid antibiotics whenever there is ample evidence that thorough non-surgical mechanical debridement alone can resolve the problem, as is the case for mild-to-moderate periodontitis（van der Weijden＆Timmerman2002）. Last but not least，the prophylactic use of antibiotics should be limited to high-risk patients and to the prevention of severe complications（Duval et al. 2006；Esposito et al. 2008；Nishimura et al 2008; Berbari et al. 2010）.

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