歯周感染症4-歯周病の細菌学的病因論【リンデ歯周病学】

 細菌は歯周病の大きな要因

過去100年間にわたる広範な微生物学および歯周感染症の分析により、疾患の病因の基本的な性質に関する多くの仮説が立てられました。

いずれの場合も、歯垢中の細菌は、歯周組織の炎症反応を促進する上で非常に重要な存在であると認められており、それが最終的に破壊的な疾患につながる可能性があります。

したがって、歯周組織の軟組織および歯の骨支持構造の不可逆的な破壊の過程は、宿主媒介機構によって起こるが、これらは細菌の刺激によるものということになります。

ただし、これらの各仮説の基本原則は大きく異なります。

いずれの場合も、歯垢中の細菌は、歯周組織の炎症反応を促進する上で非常に重要な動因であると認められており、それが最終的に破壊的な疾患につながる可能性があります。

The extensive microbiologic and analyses of periodontal infections over the last 100years have led to the formulation of a number of hypotheses on the fundamental nature of the pathogenesis of the disease. In each case, bacteria in dental plaque are acknowledged to be the critically important agent in driving an inflammatory response in the periodontal tissues, which can ultimately lead to destructive disease. Hence, whilst the processes of irreversible destruction of the soft tissues of the periodontium and the bony support structures of the teeth occur through host-mediated mechanisms, these are dependent upon stimulation by a bacterial challenge. However, the underlying principles of each of these hypotheses differ significantly.

非特異的プラーク仮説は19世紀末にさかのぼる

当初、歯周病は歯垢に見られるすべての細菌種の累積的な結果であると信じられていました。

この非特異的プラーク仮説は、歯垢を構成する微生物の組成は疾患の決定的な決定要因ではなく、健康と病気のバランスを決定する最優先事項は歯周組織に存在する総細菌量または歯垢の多さであると考えられていました。

この仮説の起源は、細菌の分離と同定の技術がまだ初期の段階にあった19世紀末までさかのぼります。 次第に、この病因の非特異的な見方はさらなる検討を加えられるようになりました。

It was first believed that periodontal disease was the cumulative effect of all the bacterial species found in dental plaque. This non-specific plaque hypothesis held that the precise microbial composition of dental Plaque was not the critical determinant of disease, rather it was the magnitude of the total bacteria challenge, or the amount of dental plaque, in juxtaposition with the periodontal tissues,　that was the overriding factor determining the balance between health and disease. The origins of this hypothesis extend as far back as the end of the 19th century when bacterial isolation and identification techniques were still in their infancy. Gradually，this non-specific view of the etiology came under increasing scrutiny.

特定の細菌の関与に傾く

第一に、何人かの個体における大量の歯垢の存在は破壊的な疾患を引き起こさず、場合によっては軽度の炎症症状さえ引き起こさないことが明らかになったのです。

さらに、臨床微生物学の高度化は、同じ患者の健康な部位または健康な他の人と比較して、疾患を有する患者の部位から採取した歯垢の微生物組成に非常に著しい違いがあることを実証され始めたのです。

それゆえ、一般的な見解は、特定の細菌、または歯周病原体の存在および増殖に対する潜在的可能性が決定的であるという見方に変更された。

First, it was clear that the presence of large accumulations of dental plaque in some individuals did not lead to destructive disease or, in some instances，even mild symptoms of inflammation. Furthermore, the increased sophistication of clinical microbiology was beginning to demonstrate that there were very marked differences in the microbial composition of dental plaque taken from sites in patients with disease in comparison to healthy sites in the same patient or indeed from healthy individuals. Hence, the prevailing view altered to one in which the presence and Potential over growth of specific bacteria, or Periodontal pathogens，was decisive.

特異的プラーク仮説

それ以来、特異的プラーク仮説（Loesche1979）は、歯周病の細菌学的病因の研究の多くに概念的枠組みを提供してきました。

マイクロバイオータのより詳細な研究が重ねられ、健康よりも病気に関連しているように見える多くの細菌種の同定が確認されました。

疾患の発症に最も重要な種の特定の組み合わせや複合体で、臨床症状が異なれば異なる細菌種間の関連パターンが観察されました。

重要なのは、病原性の可能性のあるいくつかの細菌種が、単独または組み合わせで、動物モデルとインビトロの両方で研究されているということです。

これにより、これらの特定の生物が炎症反応の促進や寛解および/または歯周組織の免疫防御の障害に寄与する可能性のあるということによる生物学的メカニズムが発展してきました。

The specific plaque hypothesis（Loesche1979）has since provided the conceptual framework for much of the investigation of the microbial etiology of periodontal disease. More detailed investigations of the microbiota has led to the identification of increasing numbers of bacterial species which appear to be more associated with disease than health．Patterns in the association between different bacterial species in different clinical conditions were observed and encouraged the view that there may be specific combinations or complexes of species that are the most critical in the development of disease. Importantly the pathogenic potential of some of these candidate species, either singly or in combination, came under investigation in both animal models and in vitro systems. This led to the development of plausible biologic mechanisms by which these specific organisms could contribute to the promotion or deregulation of an inflammatory response and/or impaired immune defense of the periodontal tissues.

歯周微生物はいつどのように定着するのか

特異的プラーク仮説の診断的および治療的意義は明らかです。

特定の細菌種が病気の原因であるならば、個人におけるこれらの有機体の存在の同定は臨床転帰を予測するのに役立つはずです。

さらに、必ずしも微生物集団全体を排除することを試みるのではなく、これらの特定の生物を排除または少なくとも制御することを目的とする標的化治療戦略が臨床的に有益であるはずです。

また、特異的プラーク仮説はこれらの微生物がどこでどのようにして獲得されるのかという問題を提起します。

それらが外来から侵入した場合、それは人生の早い時期に獲得された口腔マイクロバイオータの構成菌ではなく別の個人から伝播されたということになります。

その場合、人間の集団における伝播を防止または制限するには、よりよく知られた医学的に重要な人間の病原体の伝染の予防方法が受け入れられ、成功した公衆衛生対策であるのと同じ方法で有益であると考えられます。

The diagnostic and treatment implications of the specific plaque hypothesis are self-evident. If specific bacterial species are the driving force of the disease, then identification of the presence of these organisms in an individual ought to be helpful in predicting clinical outcome. Furthermore, targeted treatment strategies which aim to eliminate or at least control these particular organisms, rather than necessarily attempting to eliminate the entire microbial population, should be clinically beneficial. The specific plaque hypothesis also raises the issue of where and how these organisms are acquired. If they are acquired exogenously, that is transmitted from another individual rather than being component members of the oral microbiota acquired early in life, then strategies which prevent or limit transmission in the human population could be considered beneficial in the same way as prevention of transmission of more well-known medically important human pathogens is an accepted and successful public health measure.

生態学的プラーク仮説

歯周細菌がいつどのように歯周組織に定着するかという問題はその後、対立仮説 - 生態学的プラーク仮説（Marsh 2003）によって答えが与えられました。

この論文では、歯垢の細菌が存在する環境が最も重要であるとしています。環境条件が異なると、歯の表面の特定の部位における微生物群集のバランスが左右されます。

pHが7をはるかに超える可能性があるポケット、アルカリ性pHでの増殖に最も適した細菌は、より酸性の条件に最も適した細菌と競合します。

同様に宿主の炎症反応の抗菌特性に耐えることができる生物は、この不利な環境に対する備えがないない細菌よりも、歯周組織内の炎症部位で優勢になります。

それゆえ、疾患における微生物群集の構成は、患部の一般的な環境条件と密接に関連しているわけです。

This latter issue has been subsequently addressed by an alternative hypothesis-the ecological plaque hypothesis(Marsh2003）. In this thesis ，the contribution of the environment in which the bacteria of dental plaque reside is paramount. The varying abilities of different bacteria to grow and proliferate under different environmental conditions will dictate the balance of microbial communities at any given site on the tooth surface. For example, in a periodontal pocket where the pH can rise to well over 7, those bacteria most well suited to grow at alkaline pH will be able to out compete those bacteria most suited to more acidic conditions. Similarly, organisms able to withstand the antimicrobial properties of the host’s inflammatory response will be more predominant at inflamed sites in the periodontium than those bacteria ill-equipped for this injurious environment. Hence, the composition of microbial communities in disease will be intimately linked to the environmental conditions prevalent at a diseased site.

環境の変化がマイクロバイオータの構成を変える

たとえば、歯肉溝滲出液（GCF）の形態において、血漿滲出液により異なる栄養素が入り込んだ環境変化は、微生物群集における付随的な変化をもたらすでしょう。

例えば、供給源のヘミンが非常に低濃度であったために、その生育がこれまで制限されていた有機体は、栄養価が増加し、GCFが低いか全くない健康な環境で最も頻繁に見られる細菌と競合する可能性があります。

遊走性食細胞の殺害効果に耐えることができる細菌は、これらの殺害メカニズムに感受性のある生物を犠牲にして、数を増やすことができるでしょう。

そうすることで、新しく勢力をもった微生物群集は、歯周組織に対して異なるそして潜在的により傷害的な攻撃を与え、それ故　細菌を除去することができずに炎症の増大は続くでしょう。

病原体は比較的少ない数ですが、健康な環境に存在している可能性があり、環境条件が他のより健康な状態に存在するマイクロバイオータのメンバーよりも競争力を有利にする場合、コミュニティのより優勢なメンバーになる能力を持っています。

したがって、この仮説は疾患が発症するために外因性の感染経路を介してこれらの歯周病原体が入り込むことなしに、疾患の微生物特異性を説明することができます。

Shifts in the environmental conditions due to , for example, the introduction of different nutrients with the arrival of a plasma exudate in the form of gingival crevicular fluid（GCF）,will lead to concomitant shifts in the microbial community. Organisms previously limited in their growth due to, for example, only very low concentrations of their on source ，hemin ，will have the nutritional capacity to increase in number and potentially out compete those bacteria most frequently found in health where low or no GCF is present ．Those bacteria able to withstand the killing effects of migratory phagocytic cells will be able to increase in number at the expense of those organisms susceptible to these killing mechanisms. In so doing, the newly selected microbial community will present a different and potentially more injurious challenge to the periodontal tissues and hence the escalation of increasing inflammation coupled to frustrated bacterial clearance will continue．Importantly，the ecological plaque hypothesis allows for the fact that potential periodontal pathogens may be present in health, albeit in relatively low numbers, but with the capacity to become more dominant members of the community when the environmental conditions favor their competitiveness over the other, more health-associated，members of the microbiota. Thus，this hypothesis can explain the microbial specificity of the disease without the requirement for the acquisition of these periodontal pathogens via an exogenous route of transmission in order to initiate the disease．

歯周疾患の病因のこの発展的な考え方は、特異的と非特異的、そして病気の進行において歯の表面の正常な良性の細菌の個体群のディスバイオシスの重要性を基本的に認めつというそれまでの考え方のすべての要素を組み込んでさらに変更を可能にしました。

This evolving view of the pathogenesis of periodontal disease now has a further modification which incorporates elements of all the preceding views, both specific and non-specific, and acknowledges the fundamental importance of dysbiosis of the normally benign microbial populations of the tooth surface in the development of disease（Darveau et al.2012）.

歯周病はマイクロバイオータの変化でおこる

この病因概念の本質は、歯周病において全体的な個体群の変化がマイクロバイオータに起こるという認識から来ています。

しかしながら、それは、歯周病のマウスモデルにおける観察により、疾患の推定される重要な特定の病原体の１つである、P.gingivalis - 歯周細菌のレッドコンプレックスが正常なマイクロバイオータをかく乱した状態に変化させることで疾患に寄与することを示す観察によって著しく強化されます。

これらの研究は、ごく少数のP.gingvalisが存在する場合に、口腔内共生微生物叢が歯周炎に関連する組織および骨の破壊に関与していることを実証しました（Hajishengallis et al. ,2011）。

The essence of this more recent concept of pathogenesis comes primarily from the recognition of the global population changes that occur to the microbiota in periodontal disease. However, it is significantly reinforced by observations in the mouse model of periodontal disease showing that one of the presumed key specific agents of the disease, P.gingivalis－a member of the “red complex” of periodontal bacteria, contributes to disease by altering the normal oral microbiota to a dysbiotic state（Hajishengallis et al.，2011）. These studies demonstrated that the oral commensal microbiota is responsible for the tissue and bone destruction associated with periodontitis when just low numbers of P.gingvalis are present.

生態学的プラーク仮説とパラドックス

この発見は、P.gingivalis 菌が炎症の強力な誘発物質ではないことをいくつかの調査が証明したときに、P.gingivalisが歯周病における重要な特異的病原体と見なされることに関連する明白なパラドックスを説明するのに役立ちます（Curtis et al．2011）。

本章で前述したように、P .gingivalisのLPSは異常に低い炎症効力を有し、さらにこの細菌はLPSに対する先天性免疫受容体の一つの拮抗作用を通して炎症を促進するよりむしろ阻害するリピドA構造を合成することができます。

これは、他のほとんどの細菌によって産生されるLPSの非常に炎症性の性質とは全く対照的であり、そしてP.gingivalisによる炎症反応の悪化が歯周病の発症における推進力であるという見解に異議を唱えます。

さらに、P.gingivalisは、他の様々な口腔細菌とは異なり、歯肉上皮細胞によるインターロイキン-8（IL-8）の分泌を誘導しないという点で異常です。

代わりに、それは実際に局所ケモカイン麻痺と呼ばれる現象を介して好中球動員のためのこの強力なケモカインの分泌を阻害します。

歯周組織は、炎症反応の上方制御を介して疾患過程を推進する生物の前提条件であると予想されるであろう性質とは反対である。

しかしながら、これらの見かけのパラドックスは、歯周病が単一の、複数の、または実際に複雑な歯周病原体の複合体によって引き起こされる従来の感染症の伝統的な見方とは対照的に機能不全のマイクロバイオータ全体に依存する微生物群集の病と見なされる場合に説明できる。

This finding helps explain an apparent paradox associated with P.gingivalis being regarded as a key specific agent in periodontal disease when several lines of investigation have demonstrated that this bacterium is not a potent inducer of inflammation（Curtis et al．2011）．For example, as described earlier in this chapter, the LPS of P.gingivalis has an unusually low inflammatory potency and furthermore this bacterium is able to synthesize a lipid A structure that inhibits rather than promotes inflammation through antagonism of one of the innate immune receptors for LPS，Toll-1ike receptor4.This is in stark contrast to the highly inflammatory properties of the LPS produced by most other bacteria and challenges the view that exacerbation of the inflammatory response by P.gingivalis is a driving force in the development of periodontal disease. In addition, P.gingivalis is unusual in that it does not induce secretion of interleukin-8（IL-8）by gingival epithelial cells，unlike a variety of other oral bacteria. Instead, it actually inhibits the secretion of this potent chemokine for neutrophil recruitment through a phenomenon termed local chemokine paralysis（Darveau et at.1998）．Once again，such an anti－inflammatory property，in this case down-regulation of phagocytic cell trafficking into the periodontium, is contrary to the properties one would anticipate to be a prerequisite of an organism which drives the disease process through up-regulation of the inflammatory response. These apparent paradoxes can however be explained if periodontitis is viewed as a community disease reliant upon an entire dysfunctional microbiota as opposed to the traditional view of a conventional infectious disease caused by a single, multiple or indeed complexes of periodontal pathogens.

共生マイクロバイオータと歯周炎

共生マイクロバイオータが歯周炎に有意に寄与し得るという証拠は、細菌を含まない無菌マウスの疾患経験を、無傷のマイクロバイオ―タを有する、歯周病の十分に確立されたP.gingivalisマウスモデルのそれと比較したときに得られました。

両群のマウスはP.gingivalisにより同程度に口腔内に定着したが、共生微生物叢を有するマウスのみが骨量減少を発症しました。

さらに、従来のマウスでは、共生マイクロバイオータに非常に重要な変化がありました。

まず、共生微生物の総負荷はおよそ2log10ユニット増加しました。

第二に、この共生マイクロバイオータの個体群構造に質的な変化があり、ある微生物の検出が喪失し、他の微生物が出現しました。

P.gingivalisが無菌動物と従来の動物の両方にコロニーを形成しているが、それでも従来のマウスだけが病気を発症し、これらの動物の口腔内共生社会において非常に有意な変化を示したことが示されました。

共生細菌自体がこのモデルで観察された骨量減少に必要でありそしてそれに直接寄与していること。

さらに、P.gingivalisは非常に少量しか存在していないが、マイクロバイオータの量と組成の両方に非常に大きな影響を及ぼし、歯周病を引き起こしたという事実に基づいて、この細菌は「キーストーン」種に指定された。

キーストーン種の概念は生態学的研究から派生したものであり、豊富に存在していながらも生態系コミュニティ全体に大きな支持的役割を果たす種として定義されている（Hajishengallis et al．2012）。

The evidence that the commensal microbiota may significantly contribute to periodontitis was obtained when the disease experience of germ-free mice, which are not colonized with any bacteria, was compared to that of the well-established P.gingivalis murine model of periodontal disease with an intact commensal microbiota. Although both groups of mice were colonized in the oral cavity to the same extent with P.gingivalis, only the mice with a commensal microbiota developed bone loss. Furthermore, in the conventional animals，there was a very significant change in the commensal microbiota．First，the total load of the commensal organisms rose by approximately 2log10 units. Second, there was a qualitative shift in the population structure of this commensal microbiota, leading to loss of detection of some organisms and the appearance of others. The demonstration that P.gingivalis colonized both germ－free and conventional animals, yet only the conventional mice developed disease and the very significant changes in the oral commensal community in these animals, indicated
that the commensal bacteria themselves are necessary for and directly contribute to the bone loss observed in this model. In addition, and based upon the fact that P.gingivalis was present in very low abundance yet had such a profound effect on both the amount and composition of the oral microbiota and resulted in periodontal disease, this bacterium was designated a ”keystone” species in this work. The concept of a keystone species derives from ecologic studies and is defined as a species that is present in low abundance yet provides a major supporting role for an entire ecologic community（Hajishengallis et al．2012). 

このモデルにおいてPg菌は歯周炎に関与する

それゆえ実を言えば、この病気のモデルにおいてのみ、P.gingivalisは間接的な方法で組織破壊性歯周炎に寄与します。

宿主組織の機能に対する直接的な影響というよりもむしろ、たとえ少量であってもその存在は、正常な宿主組織保護メカニズムを圧倒して疾患をもたらす総共生微生物負荷および組成を変化させるのです。

微生物叢の質的変化は、より有害な細菌の数の増加および／または潜在的に防御的であるマイクロバイオータの微生物のバランスの変化を含みます。

P.gingivalisがこの有意な微生物変化を達成するメカニズムはまだ部分的にしか理解されていませんが、おそらくは図10-16に示すように、歯周組織における通常の宿主保護メカニズムの重要な特徴の阻害に関連しているでしょう。

ヒトにおける疾患研究へのP.gingivalisの重要な貢献と一致して、P.gingivalisは罹患部位の総口内微生物叢と比較して少ない存在量で頻繁に存在することを示しています（Kumar et al.2006）。

表10-3で歯周病原体として指定されている他の口腔微生物叢も、P.gingivalisと同様の「キーストーン種」のような特性を共有しており、微生物集団全体の量と質的な性質を形作ることができます。

このモデルの可能性は見通せません。

しかしながら、このモデルの重要な特徴は、歯周感染症の多くの微生物学的観察と一致しており、全微生物叢の総微生物負荷と特定の微生物の総微生物負荷の根本的な重要性を認める非特異的仮説と個々の細菌種の役割を認識する特異的プラーク仮説の両立させることにあります。

Hence, admittedly only in a model of the disease, P.gingivalis contributes to destructive periodontitis in an indirect fashion. Rather than a direct effect on host tissue function , its presence, even at low abundance, alters the total commensal microbial load and composition which overwhelms normal host tissue protective mechanisms and results in disease. The qualitative changes in the microbiota may include an increase in the numbers of more harmful bacteria and/or a shift in the balance of the microbiota away from organisms which are potentially protective. The mechanisms through which P.gingivalis accomplishes this significant microbial change are still only partially understood, but are probably related to inhibition of key features of the normal host protective mechanisms in the periodontium, as shown in Fig.10-16. Consistent with a keystone contribution of P.gingivalis to disease studies in humans have shown that P.gingivalis is frequently present in low abundance when compared to the total oral microbiota in diseased sites（Kumar et al.2006）．It remains to be determined whether other members of the oral microbiota designated as periodontal pathogens in Table10-3 share similar ”keystone species”-like properties to P.gingivalis in being able to shape the quantity and qualitative nature of the entire microbial community; this model leaves open that possibility. However, the key features of the model are consistent with many of the microbiologic observations of periodontal infections and combine elements of both the non-specific hypothesis, through acknowledgment of the fundamental importance of the total microbial load of the entire microbiota, and of the specific plaque hypothesis, through acknowledging the role of individual bacterial species.

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