歯周治療における抗生物質2【リンデ歯周病学】

歯周治療における抗生物質使用の原則

Principles of antibiotic use in periodontics

歯周炎は感染症であり、感染症として扱われるべきですか？

Is periodontitis an infection and should it be treated as one？

歯周炎の治療では細菌性沈着物を除去することが重要

歯周炎を病変部に存在する生きている細菌によって引き起こされる感染症として認識することは、あらゆる抗菌治療において基本的な概念です。
抗生物質は生きている細菌を殺したりその活動を抑制したりすることができますが、歯石や細菌の残留物を除去することはできません。
これは歯周治療において重要な部分であると伝統的に認識されています。

歯に大量の細菌が存在し続けると、歯肉や粘膜などの隣接する軟組織に炎症が誘発されます。
したがって、歯肉炎またはインプラント周囲炎の解決のために細菌性沈着物を除去することの重要性は議論の余地がありません。
歯肉炎の部位が常に歯周炎に進行するわけではなく、口腔病原体と疑われる細菌の割合および検出頻度の増加が歯周炎病変において見出されるので、歯周組織破壊を起こす部位は特異的な性質があると感じられます。

The recognition of periodontitis as an infection caused or sustained by living bacteria that are present at diseased sites is fundamental for any antimicrobial treatment concept. Antibiotics can kill or suppress living bacteria but they cannot remove calculus and bacterial residues,which is traditionally perceived to be an essential part of periodontal therapy.

The continued presence of large masses of bacteria on hard oral surfaces induces inflammation in adjacent soft tissues such as gingiva or mucosa. The importance of removing bacterial deposits for resolution of gingivitis or peri-implant mucositis is therefore undisputed. The propensity of sites to undergo further periodontal destruction is felt to be more specific in nature, since not all sites with gingivitis invariably progress to periodontitis and since increased proportions and detection frequencies of suspected oral pathogens are found in periodontitis lesions.

歯周炎の治療は機械的な清掃だけでは不十分かもしれない

それでも、細菌の付着物を除去するための根本表面の徹底的な機械的な清掃は、種類または臨床的状況にかかわらず、歯周炎のすべての場合に有益であることが証明されています。
さらに、細菌性沈着物の再形成を防ぐために患者自身が行う適切な機械的口腔衛生は長期の安定にとって不可欠であることが示されています（総説については第60章を参照）。
それにもかかわらず、歯周病を治療するこの方法は時間がかかり、臨床医と患者の両方の高いレベルのモチベーションと手技を必要とし、組織に傷をつけてしまう可能性があります。
機械的な器具だけですべての感染部位から歯周病原体を完全に除去できると信じるのは不合理です。
軟組織に侵入してしまったものは言うに及ばず、機械的な器具は陥凹部、裂孔、象牙細管の細菌にアクセスできない場合があるかもしれません。
実質的な硬組織の外傷は、局所的に反応の鈍い部位、または疾患の再発性の部位での器具の試行の繰り返しから生じる可能性があります。
さらに、治療に成功した部位は、非歯科領域に残存する病原体が再度定着する可能性があります。

Still, thorough mechanical cleaning of the root surfaces to remove bacterial deposits has proven to be beneficial for all cases of periodontitis, irrespective of type or clinical circumstances. Furthermore, it has been shown that efficient self-performed mechanical oral hygiene to prevent the re-establishment of bacterial deposits is essential for long-term stability（for review see Chapter60). Nevertheless, this way of treating periodontal disease is time consuming, requires high levels of motivation and manual skills of both the clinician and the patient-and can induce tissue damage. It would be irrational to believe that mechanical instruments alone are able to completely remove periodontal pathogens from all infected sites. Bacteria may be inaccessible to mechanical instruments in concavities，lacunae, and dentin tubules, not to mention invaded soft tissues. Substantial hard tissue trauma can arise from repeated instrumentation attempts in locally unresponsive sites，or sites with recurrent disease. In addition, successfully treated sites may be recolonized by pathogens persisting in non-dental areas.

歯周感染症の特徴

Specific characteristics of the periodontal infection

歯周感染症は病原微生物が組織に侵入しない

歯周感染症の2つの特殊な特徴は、抗菌薬の使用に関して最も重要です。
感染という用語は、通常、組織への侵入と病原性微生物の組織内での増殖を指します。
しかし、感染症としてのバイオフィルム関連の歯科疾患の独自性は、大規模な細菌組織の侵入認められないということに関連しています。
歯周膿瘍や壊死性歯周病などの非常に活動的な状態での細菌の浸透は確認されていますが、歯周組織内への細菌の侵入と増殖は、歯周病の発症に不可欠であるとは考えられていません。
明らかに、歯肉縁下の堆積物に存在する微生物は、これらの組織に侵入することなく、これらの組織に害を及ぼしている可能性があります。
したがって、歯周治療に関連して使用される抗菌剤が効果的であるためには、影響を受ける組織の内部だけでなく外部でも十分に高い濃度で利用可能である必要があります。
歯周ポケット環境では、これらの薬剤は、存在する大量の微生物によって阻害、不活性化、または分解される可能性があります。
歯周ポケット内のどこでも治療の効果のでる濃度を達成するのは困難な場合があり、抗生物質に対する抵抗性は薬剤の浸透が制限されている場所で最初に発生します。

Two specific features of periodontal infection are of uppermost importance in relation to the use of antimicrobials．
First, the term infection usually refers to tissue invasion and multiplication of pathogenic microorganisms in tissues. The uniqueness of biofilm-associated dental diseases as infections however relates to the lack of massive bacterial tissues invasion. Although there is confirmation of bacterial penetration in highly active conditions such as periodontal abscesses and necrotizing periodontal diseases, invasion and multiplication of bacteria within periodontal tissues is not considered to be indispensable for developing disease. Evidently，microorganisms present in subgingival deposits can harm these tissues also without penetrating them. It follows that in order to be effective, antimicrobial agents used in the context of periodontal therapy need to be available at a sufficiently high concentration not only inside but also outside of the affected tissues. In the periodontal pocket environment these agents may be inhibited, inactivated or degraded by the large masses of microorganisms present. Therapeutic concentrations may be difficult to achieve everywhere, and antibiotic resistance is bound to occur first where the penetration of the agent is restricted.

歯肉縁下マイクロバイオータはバイオフィルムを形成する

第二に、歯肉縁下マイクロバイオータは根の表面に蓄積して「バイオフィルム」と呼ばれるプラークの付着層を形成します。
包括的なレビュー論文は、多くの歯周感染症の病因におけるバイオフィルム形成の重要性を強調し、そしてより広い観点での治療のためのこれの結果を指摘しています。
歯科用バイオフィルムは、現在知られている他のバイオフィルムのほとんどの機能を備えており、抗菌剤耐性は特に重要です。
Aggregatibacter actinomycetemcomitansなどの歯周病原性病原体（以前はActinobacillus actinomycetemcomitansとして知られていた）は浮遊細菌よりもバイオフィルムに包摂されたほうが、いくつかの抗菌剤に対してより高いレベルの耐性を示します。
さらに、バイオフィルム内では、固有の病原性の低い耐性微生物が抗生物質感受性の病原体を保護できます。

Second, the subgingival microbiota accumulate on the root surface to form an adherent layer of plaque called “biofilm”. Comprehensive review papers highlight the importance of biofilm formation in the etiology of many infections and point to the consequences of this for therapy in a broader perspective. Dental biofilms have most of the features of other currently known biofilms, with antimicrobial resistance being of special relevance．Periodontal pathogens such as Aggregatibacter actinomycetemcomitans（formerly known as Actinobacillus actinomycetemcomitans）and Porphyromonas gingivalis show higher levels of tolerance to several antimicrobial agents when embedded in biofilms than as planktonic cells.  Furthermore, within biofilms resistant microorganisms of low intrinsic virulence can protect antibiotic-sensitive pathogens.

細菌はバイオフィルム内で抗菌物質耐性を高める

バイオフィルム中の微生物の抗菌耐性を高めるメカニズムは、細菌種によって異なり、バイオフィルム内の組成と生態学的条件に依存します。
これらには、細胞外高分子物質による保護が含まれ、抗菌剤がバイオフィルムに浸透できなくなること、およびバイオフィルムコミュニティの多細胞性に関連する耐性のある生理学的状態または表現型の採用が含まれます。
バイオフィルムは抗生物質耐性の拡大に重要な役割を果たしています。
高密度の細菌集団内では、耐性および病原性遺伝子の効率的な水平伝達が行われます。
これらの現象を認識して、歯周病は抗菌剤のみで治療すべきではないという一般的なコンセンサスがあります。
埋め込まれた細菌を保護する構造凝集体を破壊し、抗菌剤を阻害または分解する可能性のある微生物の塊を著しく減少させるために、常に徹底的な根面の郭清を実施する必要があります。

The mechanisms increasing the antimicrobial resistance of microorganisms in biofilms differ between bacterial species and depend on the composition and the ecologic conditions within a biofilm. These include the protection by extracellular polymeric substances, leading to failure of the antimicrobial agent to penetrate the biofilm, and the adoption of a resistant physiologic state or phenotype related to the multicellular nature of the biofilm community. Biofilms play an important role in the spread of antibiotic resistance. Within the dense bacterial population, efficient horizontal transfer of resistance and virulence genes takes place.In recognition of these phenomena，there is general consensus that periodontal diseases should not be treated with antimicrobial agents alone. Thorough mechanical debridement must always be performed to disrupt the structured aggregates protecting embedded bacteria and to markedly reduce the microbial mass that may inhibit or degrade the antimicrobial agent.

抗菌療法は特定の病原体に向けられるべきですか？

Should antimicrobial therapy be aimed at specific pathogens？

A.アクチノミセテムコミタンスとP.ジンジバリス

歯肉縁下微生物叢の組成を詳しく調べると、歯周治療ではさまざまな細菌の多様な混合物を対象としていることが明らかになっています。
ヒトの歯科用バイオフィルムのサンプルで時々特定される異なる種や亜種の数は100をはるかに超えますが、疾患との関連性の特徴的なパターンを示すのは比較的少数です。
これらの生物の大部分は長期間にわたって大量に存在する場合にのみ組織を著しく傷害すると考えられていますが、ある種の種は感受性の高い個体に比較的少数で悪影響を及ぼすことがあります。
動物実験で実証された病原性、および病原性因子の同定に基づいて、限られた数の生物が特定の歯周病原体として提案されています（概説については第8章）
A.アクチノミセテムコミタンスおよびP.ジンジバリスは、縦断的および遡及的研究により陽性部位での歯周組織破壊のリスクが高いことが示され、これらの微生物が追跡調査で検出されなくなった場合の治療結果が優れていたため、特に注目を集めました
A.アクチノミセテムコミタンスは、幅広い遺伝的および表現型的多様性を示し、世界中のさまざまな集団およびコホートに不均一に分布しています。

ある大規模前向き研究では、A.アクチノミセテムコミタンスの1つの亜集団、「JP2クローン」は真の病原体の性質を示しました。
歯周治療を最適化するためにそのような生物を同定するための微生物学的試験の有用性についての議論が続いています。
全身性抗生物質に関するセクションでさらに論じられるように、最近の研究は、それらの不在下でさえもそのような有機体を標的とすると思われる治療法の臨床上の利点を示しています。

A closer look at the composition of the subgingival microbiota reveals that periodontal treatment is targeted at a variable mixture of different bacteria. The number of different species and subspecies occasionally identified in samples from human dental biofilms far exceeds 100, but only relatively few show a distinctive pattern of association with disease. While most of these organisms are thought to significantly harm tissues only if present in high numbers over prolonged periods, certain species may have a negative effect when present in relatively low numbers in susceptible individuals. On the basis of their pathogenicity，demonstrated in animal experiments, and the identification of virulence factors, a limited number of organisms have been suggested as specific periodontal pathogens（for reviewseeChapter8). A.actinomycetemcomitans and P.gingivalis have attracted particular attention because longitudinal and retrospective studies indicated an increased risk for periodontal breakdown in positive sites and because results of treatment were better if these organisms could no longer be detected at follow up. A.actinomycetemcomitans displays a broad genetic and phenotypic diversity and is heterogeneously distributed in various populations and cohorts worldwide.
In one large prospective study，only one subpopulation of A.actinomycetemcomitans，the”JP2 clone’’，showed the properties of a true pathogen. There is an ongoing debate on the utility of microbiologic tests to identify such organisms in order to optimize periodontal therapy. As will be discussed further in the section on systemic antibiotics, recent studies show clinical benefits of therapies supposedly targeting such organisms even in their absence.

抗菌療法を特定の菌に適用できるというのは幻想

メトロニダゾールに対して本質的に耐性である有益な細菌は、Ｐ.ジンジバリスのような嫌気性病原体の再出現を抑制し得るという仮説に基づいて、メトロニダゾールのような狭スペクトル抗生物質がA.アクチノミセテムコミタンスが陰性患者における歯周治療に提案されています。
この理論は臨床試験によって証明されていません。
前の試験の結果は反対を示唆するかもしれませんが、あらゆる種類の歯周炎に関連する微生物叢の多様性と、この植物の構成要素間の複雑な相乗的かつ拮抗的な相互作用を考えると、特定の病原体を明確に同定し根絶するという概念は幻想的かもしれません。
抗菌薬の有益な効果を示すほとんどの試験では、薬剤も対象も実際には微生物学的試験に基づいて選択されていません。
これは、場合によっては、試験薬物に耐性のある病原性生物が存在し得るという可能性を排除するものではありません。

Narrow-spectrum antibiotics, such as metronidazole, have been proposed for periodontal therapy in A.actinomycetemcomitans-negative patients based on the hypothesis that beneficial bacteria, which are intrinsically resistant to metronidazole，could suppress the re-emergence of anaerobic pathogens such as P.gingivalis. This theory has not been proven by
clinical trials. Given the large diversity of the microbiota associated with all forms of periodontitis and the complex synergistic and antagonistic inter actions between the members of this flora，the concept of specifically identifying and eradicating a particular pathogen may be illusionary, although the results of previous trials may suggest the opposite. In most trials showing beneficial effects of antimicrobials，neither the agents nor the subjects have in fact been selected based on microbiologic testing. This does not exclude the possibility that in some cases virulent organisms may be present that are resistant to a tested drug.

薬物搬送経路

Drug delivery routes

経口、注射、局所投与

口腔内（経口、P.O.）は、細菌感染症の治療において抗生物質を投与するための最も一般的な経路です。
消化管以外の手段による投与（筋肉内注射または静脈内注射による）は、通常、経口経路では効果がないことが証明されている深刻な病状のために用意されています。
いくつかの局所感染症は、点眼剤または軟膏剤などの局所投与された抗菌剤で治療することができます。
歯周病の治療において、抗菌剤は全身経路を介してまたは歯周ポケット内への直接に貼付することによって送達することができます。
それぞれの搬送方法には長所と短所があります。

By mouth（per os，P.O.）is the most common route for delivering antibiotics in the treatment of bacterial infections. Administration by means other than through the alimentary tract（by intramuscular or intravenous injection）is usually reserved for serious medical conditions where the oral route has proven ineffective. Some local infections can be treated with topically administered antimicrobials, such as with eyedrops or ointments. In the therapy of periodontal diseases，antimicrobials may be delivered via the systemic route or by direct placement into the periodontal pocket. Each method of delivery has specific advantages and disadvantages（Table43－1）.

全身投与と局所投与

局所治療は、全身経路では到達できないレベルでの抗菌剤の適用を可能にすることができ、全身経路では送達するには毒性が高すぎる薬剤、例えば消毒薬に適している可能性があります。
標的生物が臨床的に目に見える病変に限定されている場合、この形態の適用は特に有望であるように思われます。
標的となる細菌がより広く分布しているならば、抗生物質の全身投与はより良いかもしれません。
ある研究では、歯周細菌が舌の背側や扁桃腺窩などの非歯科部位を含む、口腔全体に広がることがあることが研究によって実際に示されています。
全身性抗生物質療法の欠点は、薬物が全身への分散によって希釈され、総投与量のごく一部のみが実際に歯周ポケット内の歯肉縁下の微生物叢に到達するという事実に関連します。
薬物が全身経路で配布される場合、有害な薬物反応がより懸念され、発生する可能性が高くなります。
軽度の望ましくない影響でさえ、患者のコンプライアンスを大幅に低下させる可能性があります。
局所投与は、患者のコンプライアンスとは無関係です。

Local therapy may allow the application of antimicrobial agents at levels that cannot be reached by the systemic route and may be suitable for agents, for example antiseptics, that are too toxic to be delivered by the systemic route. This form of application seems to be particularly promising if the target organisms are confined to the clinically visible lesions.
Systemic administration of antibiotics may be better if the target bacteria are distributed more widely. Studies have shown that periodontal bacteria may in fact be distributed throughout the whole mouth in some patients，including in non－dental sites such as the dorsum of the tongue or tonsillary crypts．Disadvantages of systemic antibiotic therapy relate to the fact that the drug is diluted by dispersal through the whole body, and only a small portion of the total dose actually reaches the subgingival microbiota in the periodontal pocket.
Adverse drug reactions are a greater concern and more likely to occur if drugs are distributed via the systemic route. Even mild forms of unwanted effects may severely decrease patient compliance．Local delivery is independent of patient compliance.

局所投与は効果を持続させるのが難しい

歯周ポケット内での局所的な薬物投与のために考えられた方法には、単純な洗浄、または薬物含有軟膏およびゲルの塗布から、抗菌剤の持続放出のためのデバイスを含む洗練された技術まであります。
抗生物質が効果的であるためには、薬は病気に冒された領域全体、特にポケットの底部に到達しなければならず、そして特定の期間の間十分に高い濃度でそこに留まらなくてはなりません。
口内洗浄または歯肉縁上洗浄では、歯周ポケットのより深い部分に薬剤を十分に到達させることはできません。歯肉溝滲出液（GCF）は、歯肉縁下洗浄によって歯周ポケットに運ばれた薬剤を迅速に洗い流します。
推定されたポケット容量0.5mLおよびGCF流速20μL/ hに基づいて、Goodson（1989）は、ポケットに入れられた非結合薬の半減期は約1分であると推定しました。
したがって、高濃度で強力な薬剤であっても、数分以内に口腔微生物の最小発育阻止濃度（MIC）以下に希釈されることになります。
薬剤が表面に結合して活性形態で放出され得る場合、長期間の抗菌活性が期待できます。
このような影響は、クロルヘキシジン洗口液を使用した後の唾液中のクロルヘキシジン濃度で実際に認められています。
これは歯周ポケット内でもある程度発生する可能性があるとの指摘があります。
たとえばテトラサイクリンによる歯肉縁下洗浄を長時間行った後、歯周ポケットで利用できる小さな表面積にかなりのサイズの薬物貯蔵庫を作成する可能性は限られています。

Methods suggested for local drug application in periodontal pockets range from simple irrigation, or placement of drug-containing ointments and gels, to sophisticated techniques involving devices for sustained release of antibacterial agents. In order to be effective，the drug should reach the entire area affected by the disease, especially the base of the pocket, and should remain there at a sufficiently high concentration for a specific period of time. With mouth rinse or supragingival irrigation, it is not possible to predictably deliver an agent to the deeper parts of a periodontal defect．The gingival crevicular fluid（GCF）rapidly washes out agents brought into periodontal pockets by subgingival irrigation. Based on an assumed pocket volume of 0.5mL and a GCF flow rate of 20μL/h，Goodson（1989）estimated that the half-time of a non-binding drug placed into a pocket is about 1 minute. Even a highly concentrated, highly potent agent would thus be diluted below a minimum inhibitory concentration（MIC）for oral microorganisms within minutes. If an agent can bind to surfaces and be released in an active form, a prolonged time of antibacterial activity could be expected. Such an effect has in fact been noted for salivary concentrations of chlorhexidine after use of a chlorhexidine mouth rinse. Although there are indications that this may also occur to a certain extent within the periodontal pocket, for instance after prolonged subgingival irrigation with tetracycline the potential to create a drug reservoir of significant size on the small surface area available in a periodontal pocket is limited.

長期間にわたって高濃度を維持するためには、より大きな貯蔵庫からの薬物の着実な放出によって、GCFの流れの洗浄作用を相殺しなければなりません。
歯周ポケットの小さな体積と、挿入されたものに対する歯周組織の緊張によって加えられる圧力を考慮すると、しばらくの間物理的な安定性を維持しないキャリアによって達成できるとは考えられず、早期に流れ出てしまうことを避けることはできません。
例えば、ゲルは、配置直後に粘性が変化しない限り、歯周ポケットに注入すると急速に消失します。
粘性のある砂/生物分解性装置は歯肉液中の濃度が急激に減少します。
薬物放出に対する持続的なコントロールを得るためには、薬物負荷よりも長い期間安定なマトリックスを得ることが必要です。
非分解性モノリシックエチレンビニルアセテート繊維から放出されるテトラサイクリンについて、数日間にわたる抗菌剤の制御送達が示されています。

To maintain a high concentration over a prolonged period, the flushing action of the GCF flow has to be counteracted by a steady release of the drug from a larger reservoir. Considering the small volume of a periodontal pocket and the pressure exerted by the tonus of the periodontal tissues on anything that is inserted, it appears unlikely that this can be achieved by a carrier that does not maintain its physical stability for some time and that cannot be secured against premature loss. Gels, for instance, rapidly disappear after instillation into periodontal pockets，unless their viscosity changes immediately after placement. Viscou sand／or biodegradable devices show an exponential decrease in concentration in gingival fluid. In order to have sustained control over drug release, it is necessary to have a matrix that is stable for longer than the drug load. Controlled delivery of an antimicrobial agent over several days has been shown for tetracycline released from non-degradable monolithic ethylene vinyl acetate fibers. 

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